Investigación

Nos enfocamos en los receptores nucleares DAF-12, FXR y LXR. Los receptores de oxiesteroles y ácidos biliares se encuentran entre los miembros más antiguos de la superfamilia de receptores nucleares activados por ligandos, con homólogos presentes incluso en invertebrados.

En los metazoos, estos receptores funcionan como sensores metabólicos. Intervienen en la absorción y acumulación de nutrientes y en la protección frente a componentes tóxicos de la dieta.

Estudiamos los receptores X hepáticos (LXR), que regulan la homeostasis de los esteroles; el receptor X de farnesoides (FXR), que regula la homeostasis de los ácidos biliares; y el receptor DAF-12 de nematodos, que regula el ciclo de vida del animal en función de las condiciones ambientales.

Estos receptores responden a metabolitos oxidados del colesterol y comparten una cavidad flexible de unión al ligando, capaz de adaptarse a distintos tipos de moléculas. Su papel en la homeostasis lipídica los vincula con enfermedades como la diabetes, la aterosclerosis y otras afecciones cardiovasculares y neurodegenerativas.

Para diseñar nuevos análogos, partimos de los esteroides y esteroles naturales que actúan como ligandos de DAF-12, FXR y LXR, y de la estructura de sus dominios de unión al ligando. Incorporamos anillos adicionales al núcleo esteroidal para orientar los grupos que pueden donar o aceptar enlaces de hidrógeno, así como los grupos lipofílicos. Buscamos así favorecer o bloquear su interacción con residuos específicos de la cavidad de unión.

Estudiamos tanto la interacción entre cada ligando y su receptor como la de estos complejos con péptidos coactivadores y correpresores. Para eso, combinamos métodos experimentales —dicroísmo circular y fluorescencia— con simulaciones de dinámica molecular.